L’efficacité des thérapies ciblées est souvent compromise par l’émergence de résistance et, dans ces situations, l’inhibition du récepteur à activité tyrosine kinase MET apparaît être une option thérapeutique pertinente. En effet, différentes études ont identifié un rationnel fort à l’association d’un inhibiteur de MET à une autre thérapie ciblée. En clinique, cette association pourrait être une perspective thérapeutique intéressante en première ligne, pour déjouer une résistance primaire, comme en nième ligne pour pallier une résistance acquise. L’utilisation d’inhibiteurs dirigés contre MET se révèle particulièrement prometteuse lorsqu’ils sont associés notamment aux thérapies ciblant l’epidermal growth factor receptor (EGFR), le vascular endothelial growth factor (VEGF), HER2 et BRAF. En effet, l’amplification génique de met est la deuxième altération la plus fréquente conduisant à une résistance aux TKI EGFR dans les cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) EGFR mutés. D’autre part, l’hypoxie peut entraîner une augmentation de l’expression de MET et cette activation aberrante semble impliquée dans l’échappement aux anti-VEGF. Dans le cancer du sein HER2 positif, l’activation de MET conduit à une persistance de la croissance tumorale. Enfin, 14 % des patients porteurs d’un mélanome BRAF V600E muté, présentent une résistance primaire aux inhibiteurs de BRAF liée à une sécrétion d’HGF (ligand de MET) par le stroma, induisant l’activation du récepteur. Dans ce contexte, de nombreux essais cliniques, ici répertoriés, sont en cours dans différents cancers associant un anti-MET à une autre thérapie ciblant EGFR, BRAF, VEGF ou HER2. Cette revue met en lumière le bénéfice que l’inhibition de MET devrait apporter aux patients atteints d’un cancer réfractaire aux thérapies ciblées.

Overcoming the drug resistance remains a crucial issue in cancer treatment. For refractory patients, the use of MET receptor tyrosine kinase inhibitors seems to be hopeful. Indeed, important mechanisms underlying drug resistance argue for association of MET inhibitors with targeted therapies, both on first-line to prevent a primary resistance and on the second line to overcoming acquired resistance. Indeed, met gene amplification is the second most common alteration involved in acquired resistance to anti-epidermal growth factor receptor (EGFR) therapies in non-small cells lung cancer (NSCLC). Hypoxia, for its part, can activate MET transcription and amplifies HGF signaling resulting in MET activation, which could be involved in vascular endothelial growth factor (VEGF) inhibitors escape. In HER2 positive breast cancers, MET amplification may also induce tumor cells a hatch escape, resulting in secondary resistance. Finally, some patients with BRAF mutated melanoma exhibit primary resistance to BRAF inhibition by stromal HGF (ligand of MET) secretion resulting in MET receptor activation. Experimental data highlight the role of MET in primary and secondary resistance and encourage combined treatments including MET inhibitors. In this context, several promising clinical trials are in progress in numerous cancers (NSCLC, melanoma, breast cancer, glioblastoma…) using combination of anti-MET and other specific therapies targeting EGFR, BRAF, VEGF or HER2. This review summarizes the potential benefits that MET inhibition should provide to patients with cancer refractory to targeted therapies.